Spaniens närvaro i slutet av 1500-talet, på den plats där staden San Luis Potosí nu står, svarade på militära skäl, med tanke på den krigföring som ursprungsbefolkningen i Guachichil visade.
Spanjorerna underkastade dem och återförenade dem sedan i staden San Luis för att bättre kontrollera dem, men de tog också med sig ett garnison av Tlaxcalans som bosatte sig i Mexquitic. Med upptäckten av San Pedro-gruvorna 1592 och den efterföljande utvecklingen av gruvdrift förhandlade gruvarbetarna med Juan de Oñate och de infödda att bosätta sig i San Luis Mexquitic-slätten, senare San Luis Minas del Potosí, där de installerade vinster gårdar och deras hem. Den nya staden, som skulle erkännas som sådan i mitten av 1600-talet, fick den gemensamma översikten över de spanska bosättningarna i Amerika: schackbrädet med huvudtorget i centrum och katedralen och kungahusen på dess sidor. Men på grund av byggandet av stora kyrkor och kloster, liksom närvaron av gruvgårdar och vissa vattenströmmar, fick utvidgningen av staden att offra den geometriska regelbundenheten på dess gator, så att de befann sig utanför den centrala sektorn. De är inte raka eller har samma bredd, vilket ger ett mycket originellt utseende till San Luis Potosí.
Till skillnad från andra gruvstäder, som Guanajuato eller Zacatecas, når oegentligheten i San Luis dock inte en labyrintisk karaktär. Liksom i andra koloniala städer i Mexiko, ledde gruv- och handelns välstånd i slutet av 1700-talet och början av 1700-talet till återuppbyggnaden av de viktigaste religiösa byggnaderna, såsom templet och klostret San Francisco (som för närvarande rymmer Museo Regional Potosino ), till vilket Aranzazú-kapellet och den tredje ordningens tempel lades till, liksom den gamla församlingen och den nuvarande katedralen, som under 1800-talet fortsatte att ta emot nya dekorationsarbeten och Guadalupes helgedom från den sista hälften av 1700-talet, verk av byggaren Felipe Cleere. Från samma tid och av samma författare är den gamla byggnaden av Royal Boxes, framför torget.
Från slutet av seklet och från den berömda Miguel Constanzó (författare till La Ciudadela-byggnaden i Mexico City) finns de nya kungliga husen, för närvarande regeringspalatset. Ett bra exempel på civil arkitektur är Ensign Manuel de la Gándaras hus. Ett av de koloniala templen, El Carmen, från mitten av 1700-talet, visar en intressant fasad utsmyckad med solomoniska kolonner (i spiral) omgiven av stengirlander. Dess gyllene altare (förutom det viktigaste) är ett av få som överlevde i denna stad till modeförändringen som i slutet av kolonin ersatte dem med nyklassiska.
De gamla husen i San Luis erbjuder utmärkta exempel på stenarbeten på sina fasader och uteplatser. Den progressiva sekulariseringen av livet i Mexiko i slutet av kolonitiden och början på den oberoende eran fick den civila arkitekturen också att få ökad betydelse även i denna stad. Den berömda arkitekten Francisco E. Tresguerras designade Calderón Theatre-projektet under de första decennierna av 1800-talet, inom den dominerande neoklassiska stilen under dessa år. Under samma period uppfördes torget på kolumnen och akvedukten i Cañada del Lobo byggdes med den fantastiska vattenlådan, verk av Juan Sanabria, som identifierar San Luis Potosí. Under Porfiriato byggdes La Paz-teatern, av en klassisk karaktär och lika symbolisk för staden, arbetet av José Noriega.
